Омский музей изобразительных искусств имени Михаила Врубеля основан 21 декабря 1924 года в стенах бывшего Генерал-губернаторского дворца, построенного в 1859-1862 годах Ф.Ф.Вагнером. Это здание было свидетелем событий и перемен. Его посещал путешественник Н.М. Пржевальский, автор книги «Жизнь животных» А.Брем, казахский просветитель Ч.Ч.Валиханов. До революции члены императорской фамилии не раз останавливались в особняке.
Будучи ещё наследником престола, в 1891 году здесь побывал Николай II. После февраля 1917 года здание многократно меняло владельцев и назначение. В годы Гражданской войны в здании базировался Штаб Сибирской армии Временного правительства и Совет министров и Канцелярия Верховного правителя России А.В.Колчака.
История омской картинной галереи, переросшей затем в музей изобразительных искусств, похожа на судьбы других российских музеев, рожденных после Октябрьской революции.
Краевой музей Омска первым из сибирских музеев откликнулся на предложение принять произведения искусства для организации картинной галереи. Заслуга в этом принадлежала Ф. В. Мелёхину- первому директору музея Врубеля. Оказавшись в Омске, как и многие представители русской интеллигенции, в годы Гражданской войны, он задался целью создать крупнейший в Сибири художественный музей на основе произведений искусства из Государственного музейного фонда.
С 1924 года в музей начали привозить экспонаты из расформированного Румянцевского музея. В следующие годы собрание продолжало пополняться. Директор часто выезжал в Москву и Ленинград для отбора произведений, каждый раз после его командировок из Государственного музейного фонда в Омск поступали произведения всех видов и жанров, хранившиеся ранее в Зимнем и Мраморном дворцах, музее Академии художеств, в собраниях Юсуповых, Боткиных, Шуваловых, Рябушинских. Делились с молодым сибирским музеем Третьяковская галерея, Русский музей и Государственный Эрмитаж.
К 1927 году насчитывалось более 2500 экспонатов. Щедрым на новые поступления оказался 1932 год в связи с закрытием Художественно-промышленного техникума имени М. А. Врубеля фонды музея были переданы в художественный отдел Западно-Сибирского Краевого музея. Так появились в нём картины Э. Дюбюфа, А. Явленского, В. Кандинского, Д. Бурлюка, а также разнообразная и богатая коллекция предметов декоративно-прикладного искусства: китайский фарфор и фаянс, изделия из камня, художественный металл. В том же году Третьяковская галерея передала в музей живописные и графические произведения. К 1930-му году собрание художественного отдела стало самым значительным в Западной Сибири – в нем хранилось 4230 экспонатов.
Первыми экспонатами в коллекции были пейзажи И.К.Айвазовского, И.И.Шишкина, И.И.Левитана, К.А.Коровина. В экспозицию также вошли натюрморты К.А.Коровина и А.Н.Бенуа.
В 1926 году музей посетил Николай Рерих- художник и путешественник.В своём дневнике он отметил: «Омский музей- это богатое собрание картин, умело подобранных, характеризующих течения русской школы». Неожиданно для себя художник обнаружил в музее и собственные работы, поступившие из Русского музея.
В 1940 году художественный отдел Западно-Сибирского Краевого музея обрёл самостоятельность и стал именоваться Омским государственным музеем изобразительных искусств.
Большой вклад в развитие музея внёс А.М. Гольденблюм, занимавший должность директора музея с 1947 по 1967 года. Его талант популяризатора всесторонне отразился на деятельности музея. Лекции-концерты, беседы, многочисленные выступления в средствах массовой информации, издание буклетов и каталогов, выставки стали визитной карточкой музея.
Благодаря труду заслуженного деятеля культуры Б.А.Коникова, возглавлявшего музей с 1995 по 2011 год, музею было передано ещё одно здание, расположенное в центре города- бывший Торговый корпус, возведённый в 1914 году.
Один из главных поворотов в деятельности музея произошёл в 1980-м году, тогда возрос интерес к искусству сибирской провинции. Художественная жизнь Омска первой трети XX века стала предметом изучения. Тогда же в музей поступают археологические коллекции, доказывающие, что Сибирь- это край богатств. Был дан мощный импульс, современные художники начали осваивать культурный пласт древнейшего происхождения, и уже позже в 1990-х годах зародилось новое течение в искусстве «архео-арт».
С 1995 года музей, экспонирующий единственное в Сибири живописное произведение Михаила Александровича Врубеля – триптих «Цветы» — носит имя знаменитого русского художника, родившегося в Омске в 1856 году.
За последние годы в музее проводились работы по реставрации монументальных полотен, находившихся долгие годы на валах в музейных запасниках. Так было восстановлено произведение В.М. Васнецова «Снятие с креста», поступившие из Русского музея в 1927 году. В 2004 году в Москве Омский музей развернул выставку «Сибирь неизвестная: сокровища курганов, Михаил Врубель, «Бубновый валет». Также Омский музей реализовывал проект «Прорастая Сибирью» в Санкт-Петербурге, посетители выставки узнали многогранную культуру Сибири от древности до наших дней.
Собрание музея продолжает пополняться. Сегодня комплектуются разделы музейного собрания, посвященного современному искусству: около двух тысяч произведений живописи, графики, скульптуры, предметов керамики и стекла были переданы из фондов, частных коллекций и мастерских художников Москвы, Санкт-Петербурга, Омска, Новосибирска, Кемерово, Барнаула, Иркутска.